Bases neuroquímicas de la transmetilación aberrante de neuroaminas y su relación con el metabolismo de la vitamina B12 y el ácido fólico / Neurochemical basis of the aberrant transmethylation of neuroamines and its relationship with the metabolism of vitamin B12 and folic acid / Bases neuroquímicas da transmetilação aberrante de neuroaminas e sua relação com o metabolismo da vitamina B12 e ácido fólico / Reconocimiento a la trayectoria del Prof. Dr. Juan Miguel Castagnino†

Resumen En este trabajo se analizan las alteraciones que pueden ocurrir en el proceso de metilación vía los ciclos de metionina y de folato, dando lugar a disfunciones que se manifiestan en problemas de salud mental, dentro de las cuales se incluye la esquizofrenia. Se discuten las alteraciones en los sistemas neurobiológicos observadas en el espectro esquizofrénico, en particular la transmetilación patológica, y se destacan las investigaciones que contribuyeron a demostrarla, incluyendo las de este grupo de investigación. Se abordan la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, la proteómica y las regulaciones epigenéticas, como la metilación del ADN. Las disfunciones de la señalización de serotonina y del gen HTR2A participan en su desarrollo. Se han investigado las alteraciones neurometabólicas en cuadros psicóticos, fundamentalmente en indolalquilaminas. Se observó una correlación exhaustiva entre la actividad transmetilante, la hipoactividad de monoaminooxidasa (MAO), la alteración de las MAO intra y extracelulares y la presencia de indolalquilaminas metiladas en orina en varios fenotipos esquizofrénicos, con un 94,1% de actividad de transmetilación superior a la normal. Se demostró in vivo, en conejos, que la N,N-dimetiltriptamina permaneció en el cerebro hasta 7 días después de administrarla, a diferencia de la serotonina y la triptamina. Principalmente, los receptores sigma-1 y 5-HT2a-mGlu2 y los transportadores SERT y VMAT2 permitieron explicar el comportamiento.

Abstract Alterations that may occur in the methylation process via folate and methionine cycles, resulting in dysfunctions evidenced in psychiatric disorders such as schizophrenia are analysed. The changes in neurobiological systems related to the pathogenesis of schizophrenia, in particular pathological transmethylation, are discussed highlighting research that contributed to prove it, including those of this research group. Mitochondrial dysfunction, oxidative stress, proteomics, and epigenetic regulations such as DNA methylation are discussed. Dysfunctions of serotonin signaling and HTR2A gene are involved in the development of schizophrenia. The neurometabolic alteration of schizophrenia was investigated, focusing on indolealkylamines. An exhaustive correlation between transmethylation activity, monoamine oxidase (MAO) hypoactivity, intra- and extracellular MAOs alteration, and the occurrence of methylated indolealkylamines in urine of several schizophrenic phenotypes, with 94.1% transmethylation activity above normal were observed. It was demonstrated in vivo in rabbits that N,N-dimethyltryptamine remained in the brain, even 7 days after administration, unlike serotonin and tryptamine. Mainly sigma-1 and 5-HT2A-mGlu2 receptors as well as SERT and VMAT2 transporters made it possible to explain this behaviour.

Resumo As alterações que podem ocorrer no processo de metilação através de ciclos de folato e de metionina, resultando em disfunções reveladas em distúrbios psiquiátricos, tais como esquizofrenia, são analisadas. As alterações nos sistemas neurobiológicos relacionadas com a etiopatogenia da esquizofrenia, são discutidas, em particular a transmetilação patológica, destacando as pesquisas que contribuíram para demonstrá-la, incluido as deste grupo de investigação. A disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, proteômica e regulação epigenética como metilação do DNA na esquizofrenia são discutidos. As disfunções da sinalização da serotonina e do gene HTR2A estão envolvidas na patogênese. Investigamos a alteração neurometabólica da esquizofrenia, com foco em indolalquilaminas. Houve uma correlação exaustiva entre a atividade transmetilante, a hipoatividade de MAO, a alteração das MAO intra e extracelular, e a presença na urina de indolalquilaminas metiladas em vários fenótipos esquizofrênicos, com 94,1% de atividade de transmetilação acima do normal. Demonstramos in vivo em coelhos como N,N-dimetiltriptamina permaneceu no cérebro 7 dias após administrá-la, ao contrário de serotonina e triptamina. Principalmente receptores sigma-1 e 5-HT2A-mGlu2 , e os transportadores SERT e VMAT2 permitiram explicar o comportamento.

Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo asociado al trastorno del espectro autista: Una revisión narrativa

RESUMEN El trastorno del espectro autista (TEA) es un conjunto de alteraciones del desarrollo neurológico, deterioro de la interacción social, lenguaje y comunicación, el cual ha aumentado a nivel mundial en los últimos años. El deterioro de esta condición ocurre principalmente a nivel cerebral y actualmente se ha postulado que la disfunción mitocondrial (DM), el aumento del estrés oxidativo y la disminución de la defensa antioxidante conducen a un desequilibrio en la capacidad de contrarrestar los efectos nocivos del estrés oxidativo, como degradación oxidativa de lípidos, proteínas y ADN que puede causar daño en el tejido cerebral, lo que conduce a síntomas clínicos y comportamientos del TEA. La disfunción mitocondrial principalmente puede ocurrir debido a anomalías en la cadena transportadora de electrones, que a su vez induce y aumenta el estrés oxidativo. Por otro lado, el cerebro es sumamente vulnerable al estrés oxidativo, por su alto consumo de oxígeno, su limitada capacidad antioxidante, mayor cantidad de ácidos grasos y hierro. Esta mayor susceptibilidad del cerebro al daño oxidativo destaca la importancia de comprender el papel del estrés oxidativo en las manifestaciones clínicas del TEA. Diversos estudios han observado un aumento de los marcadores de estrés oxidativo y una disminución en las enzimas antioxidantes en el autismo. Por lo tanto, mejorar el estado oxidativo y mantener el equilibrio redox podría mejorar las manifestaciones clínicas del autismo. El presente estudio tiene como objetivo realizar una revisión narrativa sobre estrés oxidativo y disfunción mitocondrial asociado al trastorno del espectro autista.

ABSTRACT Autism spectrum disorder (ASD) is a group of neurodevelopmental disorders, impaired social interaction, language, and communication, which has increased worldwide in recent years. The deterioration of this condition occurs mainly at the brain level, currently it has been postulated that mitochondrial dysfunction, increased oxidative stress and decreased antioxidant defense leads to an imbalance in the ability to counteract the harmful effects of oxidative stress, such as oxidative degradation of lipids, proteins, and DNA that can cause damage to brain tissue, leading to the clinical symptoms and behaviors of ASD. Mitochondrial dysfunction can occur due to abnormalities in the electron transport chain, which induces and increases oxidative stress. On the other hand, the brain is extremely vulnerable to oxidative stress, due to its high oxygen consumption, its limited antioxidant capacity, and higher amounts of fatty acids and iron. This increased susceptibility of the brain to oxidative damage highlights the importance of understanding the role of oxidative stress in the clinical manifestations of ASD. Several studies have observed an increase in oxidative stress markers and a decrease in antioxidant enzymes in autism. Therefore, improving the oxidative state and maintaining the redox balance could improve the clinical manifestations of autism. The present study aims to carry out a narrative review on oxidative stress and mitochondrial dysfunction associated with ASD.

Differential therapeutic effects of Crataegus aronia and simvastatin on the hepatocyte ultrastructure in hepatic steatosis / Efectos terapéuticos diferenciales de Crataegus aronia y simvastatina sobre la estructura del hepatocito en la esteatosis hepática

Complications of fat accumulation in liver, hepatic steatosis such as liver cirrhosis and liver failure are among the common public health problems. We sought to investigate the damage to the hepatocyte ultrastructure induced by high fat diets (HFD) and compared the therapeutic effects at the cellular level of two antioxidant and lipid lowering agents; Crataegus aronia extracts and simvastatin on hepatic steatosis. Rats were either fed with HFD (model group) or low fat diets (LFD) (control group) for 15 weeks before being sacrificed and therapeutic groups started the treatment with these agents after week 11 until the sacrifice day. Harvested liver tissues were examined using transmission electron microscopy (TEM) and liver homogenates were assayed for markers of anti-oxidative stress that are known to be modulated in liver injury. TEM examinations of the model group showed a profound damage to the hepatocytes compared to the control group as demonstrated by steatosis, damaged mitochondria and vaculated cytoplasm, disrupted rough and smooth endoplasmic reticulum and nuclear membrane, dilated intercellular space between hepatocytes, and alterations in lysosomes. In addition, HFD ameliorated the anti-oxidant glutathione (GSH) and augmented the oxidative stress TBARS biomarkers. Both Crataegus aronia and simvastatin significantly reduced lipids and TBARS, and treated damage to hepatic cells, but hepatocyte structures were differentially responded to these agents. However, only Crataegus aronia induced GSH (p=0.001). We conclude that HFD-induced hepatic steatosis caused a substantial damage to the hepatocyte's ultrastructures, and Crataegus aronia and simvastatin treatments differentially reversed hepatic injuries.

Las complicaciones de la acumulación de grasa en el hígado, la esteatosis hepática como la cirrosis hepática y la insuficiencia hepática se encuentran entre los problemas comunes de salud pública. Se intentó investigar el daño a la ultraestructura de los hepatocitos inducido por la dieta alta en grasas (DAG) y se compararon los efectos terapéuticos a nivel celular de dos antioxidantes y agentes hipolipemiantes; Extracto de Crataegus aronia y simvastatina sobre esteatosis hepática. Las ratas fueron alimentadas con DAG (grupo modelo) o dieta baja en grasa (DBG) (grupo control) durante 15 semanas antes de sacrificarse y los grupos terapéuticos comenzaron el tratamiento con estos agentes después de la semana 11 hasta el día del sacrificio. Se examinaron los tejidos hepáticos usando microscopía electrónica de transmisión (MET) y se analizaron homogeneizados de hígado para marcadores de estrés anti-oxidativo, que se sabe están modulados en la lesión hepática. Los exámenes MET del grupo DAG mostraron un grave daño de los hepatocitos en comparación con el grupo control, demostrado por esteatosis, daño mitocondrial y citoplasma vacío, retículo endoplásmico rugoso y liso y membrana nuclear, el espacio intercelular dilatado entre hepatocitos y alteraciones en los lisosomas. Además, DAG mejoró el anti-oxidante glutatión (GSH) y aumentó el estrés oxidativo TBARS biomarcadores. Tanto Crataegus aronia como simvastatina redujeron significativamente los lípidos y TBARS, trataron el daño a las células hepáticas, pero las estructuras de hepatocitos respondieron diferencialmente a estos agentes. Sin embargo, sólo Crataegus aronia indujo GSH (p = 0,001). Concluimos que la esteatosis hepática inducida por HFD causó un daño sustancial a la ultraestructura del hepatocito y los tratamientos de Crataegus aronia y simvastatina diferenciaron las lesiones hepáticas.

Mitochondrial Dysfunction in Bipolar Disorder: Lessons from Brain Imaging and Molecular Markers / Disfunción mitocondrial en el trastorno bipolar: lecciones de las imágenes cerebrales y los marcadores moleculares

Bipolar disorder (BD) is a chronic major mental illness characterized by extreme mood episodes, cognitive impairment, and high rates of disability. Several lines of evidence suggest that BD may be associated with abnormalities in mitochondrial function. Here we critically review findings from brain imaging and from preclinical studies that investigated markers of energy metabolism in BD. Research with postmortem brain and peripheral tissue revealed changes in size and distribution of mitochondria, as well as decreased mitochondrial electron transport chain function, increased oxidative stress, and increased lipid and protein damage. PET imaging studies revealed decreased glucose metabolism in sub-areas of the prefrontal cortex, amygdala, and hippocampus structures in BD. On the other hand, increased lactate levels in BD have been found in cerebrospinal fluid and in gray matter by magnetic resonance spectroscopy, which suggest that distinct pathophysiological processes may be region-specific. Resting state fMRI studies have demonstrated decreased functional connectivity between fronto-limbic circuits. In conclusion, these results support the hypothesis of mitochondrial dysfunction in BD and suggest that BD is associated with decreased energy production and a shift towards anaerobic glycolysis. Such changes in energy metabolism can potentially decrease cell plasticity and ultimately disrupt brain circuits associated with mood and cognitive control.

El trastorno bipolar (TB) es una enfermedad mental crónica grave caracterizada por episodios de ánimo extremo, trastornos cognitivos y altas tasas de discapacidad. Varias líneas de evidencia sugieren que el TB puede estar asociado con anormalidades en la función mitocondrial. Aquí analizamos críticamente los hallazgos de las imágenes cerebrales y de los estudios preclínicos que han investigado los marcadores del metabolismo de energía en TB. Las investigaciones post mórtem basadas en tejidos cerebrales y tejidos periféricos revelaron cambios en el tamaño y en la distribución de las mitocondrias, además de una disminución en la funcionalidad de la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias, un mayor estrés oxidativo y mayores daños lipídicos y proteínicos. Estudios con imágenes TEP revelan un metabolismo de glucosa disminuido en las subáreas de la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo en TB. Por otro lado, se han hallado concentraciones mayores de lactato en TB en el líquido cefalorraquídeo cerebral y en la materia gris utilizando la espectroscopia con resonancia magnética, lo cual sugiere que los procesos fisiopatológicos individuales pueden ser específicos de las distintas regiones. Los estudios con resonancias magnéticas funcionales han demostrado una menor conectividad funcional entre los circuitos frontolímbicos. En conclusión, estos resultados apoyan la hipótesis de una disfunción mitocondrial en el TB y sugieren que el TB está asociado con una menor producción de energía y un cambio hacia la glicólisis anaeróbica. Estos cambios en el metabolismo energético pueden disminuir potencialmente la plasticidad celular y, en últimas, perturbar los circuitos cerebrales asociados con el estado de ánimo y el control cognitivo.

Evaluación de la mutación A3243G delADN mitocondrial en pacientes con subtipos específicos de migraña / Assessment of mitochondrial DNA A3243G mutation in patients with migraine specific subtypes

En algunos subtipos de migraña se ha demostrado la existencia de hiperexcitabilidad cortical y metabolismo energético cerebral anormal debido probablemente a disfunción mitocondrial. En estos pacientes es alta la sospecha sobre la existencia de mutaciones en el ADN mitocondrial implicadas como mecanismos fisiopatológicos en esta entidad. Objetivo. Identificar la mutación A3243G del ADN mitocondrial en pacientes con complicaciones de la migraña, y la migraña hemipléjica esporádica, basilar y retiniana. Material y métodos. Se realizó un estudio descriptivo-prospectivo en una serie de pacientes de consulta externa neurológica de la ciudad de Medellín, con diagnóstico de los diferentes subtipos de migraña, desde agosto de 2006 a diciembre de 2007. Resultados. Se incluyeron en el estudio 19 pacientes, 14 mujeres y 5 hombres, con edad promedio de 33,4 ± 13,5 años. De los diferentes subtipos la hemipléjica fue la más prevalente (11 pacientes), seguida de la migraña basilar (3 pacientes), el estado migrañoso (2 pacientes), la migraña retinal (2 pacientes) y el aura prolongada (1 paciente). La mutación A3243G en el ADN de leucocitos de sangre periférica, que fue la única evaluada en el estudio, no estuvo presente en ninguna de las muestras analizadas. Conclusiones. La mutación A3243G del ADN mitocondrial no está relacionada con la presentación de los diferentes subtipos en la población estudiada. Futuros estudios con mayor número de pacientes de cada sub-tipo de migraña permitirán ampliar el conocimiento sobre el papel de ésta y otras mutaciones mitocondriales en este trastorno.

Hyperexitability and abnormal brain metabolism due to mitochondrial dysfunction has been described in somespecific types of migraine. In these patients there are high suspicion of mutations in mitochondrial DNA thatare implicated as pathophysiologic mechanisms in this entity. Objective. To identify the A3243G mutation of mitochondrial DNA in patients with complications of migraine, sporadic hemiplegic migraine, basilar type migraine, retinal migraine. Materials and methods. A prospective descriptive study of a series of neurological patients in an outpatient of the city of Medellin, with a diagnosis of that subtypes, from August 2006 to December 2007. Results. This study included 19 patients, 14 women and 5 men with mean age 33.4 ± 13.54 years. Of the different subtypes hemiplegic was the most prevalent (11 patients), followed by basilar migraine (3 patients), migraine status (2 patients), retinal migraine (2 patients) and prolonged aura (1 patient). The A3243G mutation in the DNA of peripheral blood leukocytes, which was only evaluated in the study, was not found in any of the samples. Conclusions. The mitochondrial DNA A3243G mutation is not related to the presentation of different subtypes in the population studied. Future clinical trials, with a representative number of patients for each subtypes, may draw conclusions about whether the mitochondrial dysfunction caused by this and other mutations associated with the clinical presentation of this type of migraine.